正常組織中休眠的胰腺星狀細(xì)胞會在腫瘤中被激活

　　　　研究人員發(fā)現(xiàn)通常在正常組織中休眠的胰腺星狀細(xì)胞會在腫瘤中被激活，分泌蛋白，在腫瘤周圍行為一個屏障，活化的星狀細(xì)胞會分泌稱為白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）的信號蛋白，后者向腫瘤細(xì)胞傳遞刺激信號，驅(qū)動胰腺癌的發(fā)展和進(jìn)展。這項研究發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞和星狀細(xì)胞之間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因子LIF，并且指出這種因子可以作為胰腺癌治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物，更快，更有效地幫助診斷和治療胰腺癌。

　　具體來說，研究人員首先開發(fā)了應(yīng)用于研究腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合蛋白質(zhì)組學(xué)分析策略，通過系統(tǒng)性地集成磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)、分泌蛋白質(zhì)組學(xué)和蛋白相互作用組學(xué)策略，對源于星狀細(xì)胞的分泌因子及其作用于癌細(xì)胞引起的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變化進(jìn)行了系統(tǒng)地解析，從而發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子STAT3的磷酸化激活是癌細(xì)胞內(nèi)最顯著的分子變化，而星狀細(xì)胞分泌的LIF是導(dǎo)致這一分子事件的最關(guān)鍵旁分泌因子，通過作用于癌細(xì)胞表面的LIFR-GP130受體膜蛋白復(fù)合物來介導(dǎo)星狀細(xì)胞到癌細(xì)胞的單向胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

　　　為了準(zhǔn)確地評估LIF在胰腺腫瘤微環(huán)境中的生理功效，研究人員在胰腺癌KPC小鼠模型中通過遺傳學(xué)手段選擇性敲除LIF的受體膜蛋白LIFR以阻斷LIF對癌細(xì)胞的潛在效應(yīng)，這種方式可以減緩胰腺腫瘤的惡性發(fā)展從而延長小鼠的存活時間，并可增強(qiáng)化療藥吉西他濱Gem 的療效。

　　 之后，研究人員進(jìn)一步開發(fā)了針對LIF的特異性拮抗性單克隆抗體，結(jié)合吉西他濱或進(jìn)一步聯(lián)合白蛋白紫杉醇及順鉑療法，同樣可以顯著地延長KPC小鼠的存活。上述療效的主要分子機(jī)制是調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的分化和具有強(qiáng)耐藥性的腫瘤干細(xì)胞的狀態(tài)轉(zhuǎn)化。